...news dalla ricerca

Chemistry graduate student Leah Duong in the lab. (Photo courtesy of Stevan Pecic/Leah Duong)

I ricercatori cercano di progettare un trattamento non oppioide per il dolore cronico

Quasi 600.000 dollari del National Institutes of Health Grant finanziano il progetto docenti-studenti

Faye Yun e Leah Duong, studentesse di chimica medicinale della Cal State Fullerton, stanno studiando la progettazione di farmaci e creando nuovi composti chimici per sviluppare una nuova soluzione non oppioide per il trattamento del dolore cronico.

Il progetto di ricerca, guidato da Stevan Pecic, assistente professore di chimica e biochimica, è finanziato da una sovvenzione di quasi 600.000 dollari da parte del National Institutes of Health.

“Il nostro progetto ha il potenziale per rivoluzionare la gestione del dolore”, ha affermato Pecic.

Secondo il National Institutes of Health, più di 50 milioni di adulti negli Stati Uniti soffrono quotidianamente di dolore cronico e altri 20 milioni di americani riferiscono dolore cronico ad alto impatto. I comuni farmaci per il dolore cronico includono oppioidi e farmaci antinfiammatori come l'ibuprofene.

“Questa ricerca è fondamentale perché il dolore cronico è un problema sanitario significativo in tutto il mondo, che colpisce milioni di persone e spesso porta alla disabilità. L’attuale dipendenza dagli oppioidi per la gestione del dolore è problematica a causa di rischi come la dipendenza”, ha affermato Yun, un laureato della classe 2024 che conseguirà una laurea in biochimica a maggio.

Duong, una studentessa laureata del secondo anno che studia chimica organica, ha riferito che per coloro che soffrono di dolore cronico, i comuni antidolorifici che non creano dipendenza come l’ibuprofene spesso non funzionano e possono portare a effetti collaterali negativi.

"L'obiettivo di questa ricerca è sviluppare un'opzione terapeutica non oppioide sicura ed efficace, sufficientemente potente da trattare il dolore cronico", ha affermato Duong.

I farmaci analgesici più efficaci attualmente utilizzati per trattare il dolore da moderato a grave sono gli oppioidi da prescrizione, come l’ossicodone, ha spiegato Pecic, che in precedenza ha lavorato nella Divisione di Terapia Sperimentale presso il Columbia University Medical Center.

“L’uso prolungato di oppioidi alla fine porterà alla tolleranza, alla dipendenza fisica, alla dipendenza e persino alla morte”, ha affermato.

Un nuovo promettente trattamento non oppioide

Pecic e il suo team di studenti ricercatori stanno sviluppando piccole molecole che inibiscono contemporaneamente due enzimi, chiamati epossido idrolasi solubile e ammide idrolasi degli acidi grassi, che sono coinvolti nei processi di dolore e infiammazione.

"Questa promettente strategia terapeutica rappresenta un'opportunità per risolvere i problemi legati alle terapie esistenti con una ricerca sulla gestione del dolore completamente nuova e non basata sugli oppioidi", ha affermato Pecic.

“Utilizzando la moderna chimica medicinale e tecniche e strumenti sostenibili, miriamo a dimostrare che i nostri farmaci inibiscono efficacemente entrambi gli enzimi coinvolti nel dolore e nell’infiammazione”.

 

L’ultima ricerca di Pecic continua il suo primo progetto di sovvenzione NIH da 426.000 dollari. Questo studio, condotto dal 2020 al 23, ha dimostrato che l’inibizione simultanea di entrambi gli enzimi allevierebbe il dolore.

Pecic e i suoi studenti stanno collaborando con Bruce D. Hammock, professore ed esperto di entomologia e chimica presso l'UC Davis, e Ram Kandasamy presso Cal State East Bay. Kandasamy è un farmacologo comportamentale e co-investigatore della nuova sovvenzione NIH.

Opportunità pratiche nella progettazione di farmaci

All’interno del laboratorio di Pecic a Dan Black Hall, gli studenti stanno lavorando su tutti gli aspetti del progetto, inclusa la progettazione e la sintesi di questi farmaci originali, lo studio di come questi farmaci interagiscono con il corpo, la previsione delle proprietà dei farmaci e la misurazione delle attività enzimatiche.

Gli studenti vengono formati per lavorare su sofisticati strumenti di chimica farmaceutica e apprendere tecniche di chimica farmaceutica parte integrante di progetti di ricerca accademica di livello dottorato e di quelli utilizzati nelle industrie farmaceutiche e biotecnologiche.

"Queste esperienze in laboratorio e alle conferenze aiuteranno gli studenti a perseguire una carriera nelle scienze biomediche indipendentemente dalla loro intenzione di perseguire una carriera nel mondo accademico o nel mondo del lavoro", ha detto Pecic.

A marzo gli studenti presenteranno le loro ricerche al convegno dell'American Chemical Society a New Orleans e alla Conferenza nazionale sulla ricerca universitaria a Long Beach ad aprile. Duong e Yun hanno anche presentato i loro progetti al simposio sulla biotecnologia della California State University a Santa Clara il mese scorso.

Duong, nata e cresciuta in Vietnam, ha conseguito una laurea in chimica presso la CSUF nel 2023 e pianifica una carriera come scienziata terapeutica per sviluppare nuovi farmaci.

"Essere in grado di fare questa ricerca con il dottor Pecic e avere l'opportunità di sviluppare tutte le competenze pratiche che ho imparato farà la differenza quando farò domanda per un lavoro sul campo", ha condiviso.

Yun, una studentessa trasferita dal Chaffey College di Rancho Cucamonga e studiosa del programma U-RISE dell'università per preparare gli studenti alle carriere nelle scienze biomediche, ha presentato domanda per i programmi di dottorato in chimica per l'autunno.

Il suo obiettivo professionale è diventare ricercatrice nel campo della biologia chimica, con particolare attenzione allo sviluppo di farmaci.

"Dato il mio background e le mie esperienze, sono profondamente impegnata a far avanzare il campo della chimica medicinale, in particolare nello sviluppo di nuove soluzioni terapeutiche per problemi sanitari critici come il dolore cronico", ha affermato Yun.

Traduzione di Filo di Speranza

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...capire le mutazioni per creare nuovi farmaci

(immagine dal web)

“Le mutazioni nelle persone che non possono sudare o provare dolore possono suggerire bersagli farmacologici per il dolore cronico

Pubblicato: 26 aprile 2022

Scritto da: Ruairi J Mackenzie

Uno studio che ha esaminato le mutazioni genetiche in persone con una condizione rara che impedisce loro di sudare o provare dolore potrebbe indicare la strada verso l'identificazione di nuovi bersagli farmacologici per le persone che soffrono di dolore cronico.

Dolore cronico e crisi degli oppioidi

Il dolore cronico colpisce 50 milioni di adulti negli Stati Uniti e gli sforzi per gestire la crisi hanno avuto conseguenze disastrose. La crisi degli oppioidi, che affligge gli Stati Uniti da oltre due decenni, è iniziata con la commercializzazione di farmaci antidolorifici oppioidi che creano dipendenza, commercializzati però come non addictive. I medici, nel tentativo di aiutare i loro pazienti colpiti da dolore crocnico, hanno prescritto con entusiasmo questi farmaci, portando a un'epidemia di dipendenza che ha portato la Purdue Pharma, che sapeva che il loro farmaco oppioide OxyContin creava dipendenza ma fingeva il contrario nel suo marketing, con una multa di $ 365 milioni. Sono assolutamente necessari nuovi composti che non creano dipendenza per trattare il dolore. "Il dolore cronico è un problema di salute pubblica globale", ha detto a Technology Networks Deborah Schechtman, assistente professore all'Università di San Paolo e autrice senior dello studio.

Una condizione incredibilmente rara

Schechtman e il suo team hanno esaminato i dati genetici di 231 pazienti con una condizione estremamente rara nota come insensibilità congenita al dolore con anidrosi (CIPA). Circa 1 persona su 125 milioni è affetta da CIPA, che provoca una perdita di algesia (la capacità di provare dolore), l'incapacità di sudare e può anche produrre sintomi più ampi come ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva.

La CIPA è causata da mutazioni in un gene chiamato NTRK1, che codifica per un importante recettore nel cervello, il recettore della tropomiosina chinasi A (TrkA). Il TrkA è attivato da una molecola chiamata fattore di crescita nervoso (NGF), che, durante lo sviluppo del cervello, porta alla formazione di neuroni sensibili al dolore.

Nel cervello maturo, la segnalazione di NGF e TrkA contribuisce all'infiammazione e al dolore ai nervi. L'impatto della CIPA su questo percorso ha reso i dati genetici dei pazienti un obiettivo ovvio per il gruppo. “Le mutazioni in TrkA possono abolire completamente la segnalazione dell'NGF e i pazienti con queste mutazioni non sentono dolore. Imparare come le diverse mutazioni influiscono sulle vie di segnalazione del dolore può aiutare a identificare nuovi bersagli e sviluppare nuovi farmaci", ha spiegato Schectman.

Precedenti studi sui topi che hanno cercato di smorzare ampiamente la segnalazione attraverso le barriere TrKA o NGF, Schechtman afferma: "L'abolizione [...] della segnalazione dell'NGF può influenzare il rimodellamento neuronale, producendo effetti collaterali indesiderati. L'identificazione specifica di percorsi mediati da NGF che portano al dolore e non influenzano il rimodellamento neuronale e inibiscono questi percorsi può ridurre gli effetti collaterali.

Mutazioni di mappatura

Per esaminare le mutazioni esatte che potrebbero essere responsabili dell'arresto del dolore, il team ha mappato i dati genetici dei pazienti CIPA su un modello 3D simulato di TrkA. Il team ha identificato un totale di 467 mutazioni nel gene NTRK1. Hanno notato che molte di queste mutazioni colpivano una regione chiamata dominio della chinasi, che svolge un ruolo nell'accelerare le reazioni chimiche che coinvolgono il recettore.

Sulla base di prove precedenti, Schechtman e il team sapevano che un enzima chiamato fosfolipasi gamma (PLCγ) potrebbe svolgere un ruolo nella segnalazione del dolore da TrkA. Hanno notato che molte delle mutazioni nei pazienti con CIPA hanno interrotto il legame tra il dominio della chinasi di TrkA e il PLCγ.

Le imitazioni interrompono un percorso del dolore

Il team ha deciso di impiegare qualche sotterfugio per eseguire la propria interruzione del percorso del dolore. Hanno creato un mimic che potrebbe indurre PLCγ a legarsi con esso invece di TrkA, riducendo la quantità di segnale del dolore attraverso questa molecola.

I ricercatori hanno mostrato che la loro molecola esca, TAT-pQYP, funzionava come previsto nelle cellule renali embrionali umane e poi hanno dimostrato che i topi a cui è stata iniettata la molecola hanno mostrato una ridotta sensibilità al dolore infiammatorio.

Gli autori sono cauti riguardo alle loro scoperte: i percorsi analizzati sono complessi e spesso possono avere molti ruoli in diversi processi biochimici che possono causare effetti collaterali inaspettati. Ma Schechtman è chiaro sulla necessità di continuare tale ricerca per trovare soluzioni per chi soffre di dolore cronico. “Circa il 50% di questi pazienti è refrattario a tutti i farmaci disponibili. Comprendere di più sui percorsi del dolore può aiutare a identificare nuovi bersagli e a sviluppare nuovi farmaci terapeutici", ha concluso.

Reference: Moraes BC, Ribeiro-Filho HV, Roldão AP et al. Structural analysis of TrkA mutations in patients with congenital insensitivity to pain reveals PLCγ as an analgesic drug target. Sci. Signal. 2022; 15. doi: 10.1126/scisignal.abm6046

Traduzione di Filo di Speranza

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...facciamo il punto sul dolore neuropatico

(immagine dal web)

"Dolore neuropatico, una review fa il punto su malattie ad esso collegate e possibili terapie

Venerdi 3 Giugno 2022 - Emilia Vaccaro

Il dolore neuropatico è definito come una condizione dolorosa causata da lesioni o malattie neurologiche. A volte, i disturbi neurologici possono anche essere associati al dolore neuropatico, che può essere difficile da gestire. Una revisione sistematica della letteratura pubblicata su Cureus ha fatto il punto della situazione su come si manifesta il dolore neuropatico in varie patologie neurologiche e su quali trattamenti ad oggi hanno mostrato di essere efficaci.

Il dolore neuropatico è definito come una condizione dolorosa causata da lesioni o malattie neurologiche. A volte, i disturbi neurologici possono anche essere associati al dolore neuropatico, che può essere difficile da gestire. Una revisione sistematica della letteratura pubblicata su Cureus ha fatto il punto della situazione su come si manifesta il dolore neuropatico in varie patologie neurologiche e su quali trattamenti ad oggi hanno mostrato di essere efficaci.

Il dolore neuropatico colpisce circa il 3-17% della popolazione generale ed è caratterizzato da aspetti positivi (sensazione extra percepita dal paziente, come dolore, parestesie, intorpidimento e formicolio) e negativi (perdita di funzioni sensoriali, deficit motori e cognitivi).

La neuropatia può far parte di sindromi dolorose miste e può essere una componente del dolore cronico. I soliti analgesici efficaci nel trattamento del dolore nocicettivo possono essere inefficaci nel dolore neuropatico.

Il dolore neuropatico è stato definito come conseguenza di alcune disfunzioni endocrine (ad esempio, neuropatia diabetica periferica dolorosa), infezioni virali (ad esempio, nevralgia posterpetica), traumi (ad esempio, lesione del midollo spinale) e come effetto emergente dal trattamento (ad esempio, neuropatia periferica indotta da chemioterapia), tra gli altri.

Il dolore neuropatico cronico è associato a disfunzioni, disabilità, depressione, disturbi del sonno e ridotta qualità della vita.

La diagnosi precoce può aiutare a migliorare i risultati e il controllo del dolore può essere un fattore importante nel ripristino della funzione. Esistono più di 100 diversi tipi di neuropatie periferiche e quelle che coinvolgono i neuroni sensoriali possono provocare sintomi dolorosi.

Una diagnosi accurata della neuropatia periferica è essenziale per il controllo del dolore.

Ulteriori esempi sono rappresentati dalla neuropatia del glutine, che è una manifestazione extraintestinale della sensibilità al glutine e si presenta come una forma di neuropatia periferica; in questi casi insoliti, la neuropatia può essere gestita con la dieta.

Il dolore neuropatico è stato collegato all'infezione da CoronaVirus (COVID) sia durante l'infezione acuta che, come sindrome, post-virale nota come long COVID.

In quest'ultimo caso, il dolore neuropatico si riferisce alla risposta dell'ospite al virus. Tuttavia, il dolore neuropatico può verificarsi dopo qualsiasi malattia critica ed è stato osservato come parte di una sindrome successiva al ricovero in terapia intensiva.

Il dolore neuropatico è stato anche associato a cancro o disturbi neurologici come la sclerosi multipla.  La sclerosi multipla (SM) può causare sintomi dolorosi cronici centralizzati a causa di danni ai nervi.

Altre sindromi da dolore neuropatico cronico possono verificarsi sotto forma di dolore post-ictus, dolore da lesione del midollo spinale e altre sindromi dolorose centrali.

Il dolore neuropatico può essere facilmente classificato come periferico o centrale. Il dolore neuropatico periferico include dolore post-amputazione (a volte chiamato "dolore dell'arto fantasma"), nevralgia del trigemino, radicolopatia dolorosa, polineuropatia dolorosa, nevralgia posterpetica (inclusa la forma ottica), neuropatia periferica e dolore da lesione dei nervi periferici.

Il dolore neuropatico centrale comprende dolore post-ictus, dolore neuropatico associato a lesione del midollo spinale e sindromi dolorose centrali coinvolte nella sclerosi multipla.

La diagnosi rapida aiuta a garantire risultati ottimali e il controllo neuropatico nei pazienti con condizioni neurologiche si basa sul sollievo sintomatico di solito attraverso una terapia farmacologica multimodale.

Come regola pratica, gli approcci di prima linea includono gabapentinoidi, antidepressivi triciclici e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), tuttavia, gli oppioidi, la lidocaina o la capsaicina topici e persino la tossina botulinica possono essere considerati terapie di seconda o terza linea.

Per il dolore neuropatico localizzato, alcuni suggeriscono il cerotto alla lidocaina come trattamento di prima linea, ma va notato che gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi sono supportati da linee guida basate sull'evidenza, mentre i cerotti alla lidocaina sono supportati dai dati di studi randomizzati e controllati.

La terapia farmacologica che influenza la sensibilizzazione periferica includerebbe capsaicina, anestetici locali e TCA. La terapia farmacologica per il dolore associato alla sensibilizzazione centrale includerebbe ligandi α2δ (gabapentinoidi), TCA, oppioidi e tramadolo.

In alcuni casi, è efficace mirare alla modulazione del dolore discendente utilizzando SNRI, TCA, oppioidi o tramadolo.

Più recentemente, la tossina botulinica è stata utilizzata per trattare alcuni casi di dolore neuropatico; agisce inibendo i mediatori pro-infiammatori e i neurotrasmettitori periferici dai nervi sensoriali.

Il primo passo nella gestione del dolore neuropatico cronico consiste nell'iniziare il trattamento con uno o più degli agenti di prima linea (gabapentinoidi, SNRI e TCA) e monitorare la risposta del paziente. Se il paziente ha un adeguato sollievo dal dolore e tollera il farmaco, allora quel regime può continuare e il team clinico dovrebbe monitorare il paziente per assicurarsi che gli effetti siano durevoli. Se il sollievo dal dolore è parziale, è necessario aggiungere un altro farmaco di prima linea per vedere se ci sono ulteriori miglioramenti. Se il paziente non ottiene alcun sollievo dal dolore, il trattamento deve essere interrotto e deve essere utilizzato un altro trattamento di prima linea.

Ci possono essere casi in cui tutte le opzioni di prima linea, in monoterapia o in combinazione, non riescono a fornire un'analgesia adeguata. In questi casi, il trattamento dovrebbe passare ad approcci di seconda linea (tramadolo) e, se questi non sono efficaci, a trattamenti di terza linea. In alcuni casi, può essere opportuno rivolgersi a uno specialista del dolore o a un neurologo.

È stato pubblicato un algoritmo di trattamento che mostra la progressione graduale di vari approcci; la terapia di combinazione è spesso appropriata per il trattamento del dolore neuropatico.

I nuovi agenti in cantiere per il trattamento del dolore neuropatico sono pochi. Includono bloccanti del sodio selettivi per sottotipo (antagonisti NaV1.7), un nuovo antagonista dell'angiotensina-II (EMA 401), antagonisti del sottotipo 1 (TRPV-1) del recettore transitorio vanilloide potenziale (TRPV) e antagonisti del fattore di crescita nervoso (NGF).

Dimos-Dimitrios Mitsikostas et al., Neuropathic Pain in Neurologic Disorders: A Narrative Review. Cureus. 2022 Feb; 14(2): e22419."

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