...Scienziati di Stanford scoprono un circuito cerebrale nascosto che alimenta il dolore cronico

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 Di Stanford University – 7 aprile 2026

Alcuni scienziati hanno identificato un circuito cerebrale precedentemente sconosciuto che sembra alimentare il dolore cronico, distinto dai percorsi responsabili delle risposte immediate e protettive al dolore.

La mappatura di questo nuovo circuito cerebrale legato specificamente al dolore cronico potrebbe aprire la strada a trattamenti migliori per i quasi 60 milioni di americani colpiti da dolore a lungo termine, secondo uno studio pubblicato su Nature.  

I ricercatori hanno scoperto che disattivando le cellule che alimentano questo circuito si riduceva il dolore cronico lasciando intatto quello acuto; ciò significa che il corpo rimaneva in grado di rilevare un pericolo immediato.

"Una sorpresa per noi è stata scoprire che il dolore acuto e quello cronico possono essere completamente separati", ha dichiarato l'autore senior Xiaoke Chen, affiliato al Wu Tsai Neurosciences Institute e professore associato di biologia presso la Stanford Humanities and Sciences. "Esiste un circuito dedicato che si attiva solo dopo un infortunio, il che ci offre l'opportunità di colpire la componente del dolore cronico lasciando intatto il dolore acuto protettivo".

Il lavoro è stato in parte finanziato dalla NeuroChoice Initiative, un progetto del Wu Tsai Neuro "Big Ideas in Neuroscience" focalizzato sulla biologia delle dipendenze, inclusi i rischi legati all'uso di oppioidi su prescrizione per il dolore cronico.

Un'errata interpretazione nel cervello

Il dolore normalmente funge da sistema di allarme, aiutando il corpo a evitare danni e a riprendersi dalle lesioni. Il dolore cronico, tuttavia, persiste a lungo dopo che la minaccia iniziale è passata. Può derivare da lesioni, infiammazioni o altre condizioni ed è spesso collegato a un maggior rischio di problemi di salute mentale e abuso di oppioidi.

Una caratteristica fondamentale è la sensibilizzazione, per cui anche un tocco lieve può risultare doloroso. "Nel dolore cronico, il cervello interpreta erroneamente il tatto come uno stimolo doloroso", ha affermato Chen.

Gli scienziati sospettano da tempo che alcune regioni cerebrali, tra cui la sostanza grigia periacqueduttale (PAG) e la medulla ventromediale rostrale (RVM), svolgano un ruolo nella regolazione del dolore. Sebbene la stimolazione di questo sistema PAG-RVM possa ridurre il dolore, non era stato ancora identificato un circuito completo responsabile del dolore cronico.

Mappatura di una nuova via del dolore

Per scoprire questa via, il team di Chen ha iniziato con i neuroni del RVM noti per contribuire alla sensibilizzazione al dolore. Utilizzando tecniche di marcatura genetica, hanno contrassegnato i neuroni interconnessi con una proteina fluorescente, rivelando un circuito ad anello che inizia nel midollo spinale, passa attraverso il talamo, la corteccia e il tronco encefalico, per poi ritornare al midollo spinale.

Quando i ricercatori hanno disattivato chimicamente questo circuito, i topi che avevano mostrato segni di dolore cronico hanno smesso di reagire in modo eccessivo a un tocco leggero e hanno risposto normalmente a diversi livelli di stimolazione. Il loro dolore cronico è diminuito, ma la loro capacità di percepire un danno immediato è rimasta invariata.

"Silenziando questo gruppo di cellule, il dolore sensibilizzato scompare", ha affermato Chen. "Pertanto, l'attività di queste cellule è necessaria per la sensibilizzazione al dolore indotta da lesioni o infiammazioni".

Ulteriori test hanno mostrato l'effetto opposto. L'attivazione dello stesso circuito in topi sani ha creato una sensibilità al dolore duratura. La stimolazione ripetuta ha aumentato questa sensibilità per settimane. "La semplice attivazione di questi neuroni è sufficiente a indurre uno stato di dolore cronico", ha concluso Chen.

I risultati confermano che questo circuito è attivo solo nelle condizioni di dolore cronico. "Questo gruppo di cellule non è coinvolto nel dolore normale, ma solo nel dolore cronico che si manifesta dopo un infortunio o un'infiammazione", ha affermato Chen.

La scoperta non sostituisce le precedenti ipotesi sul sistema PAG-RVM. Piuttosto, le due reti potrebbero funzionare in modo opposto. Il circuito appena identificato sembra amplificare il dolore, mentre la via PAG-RVM contribuisce a sopprimerlo. "Riteniamo che la riduzione e l'aumento del dolore siano guidati da due circuiti separati", ha affermato Chen.

Bloccare il circuito del dolore cronico

Una volta mappato il circuito, i ricercatori stanno studiando i cambiamenti molecolari che lo attivano. Ciò potrebbe portare allo sviluppo di farmaci in grado di bloccare o interrompere i segnali che viaggiano attraverso questa via, alleviando potenzialmente il dolore cronico senza influenzare le normali risposte al dolore.

Il team di Chen sta anche analizzando i dati genetici di persone affette da dolore cronico per verificare se meccanismi simili siano all'opera negli esseri umani. La conferma di ciò potrebbe guidare lo sviluppo di terapie più precise.

I risultati sollevano anche un interrogativo più profondo sul perché esista un circuito di questo tipo. Chen ipotizza che la questione possa essere legata al modo in cui il cervello rileva i danni interni, soprattutto considerando che il cervello stesso non possiede neuroni in grado di percepire il dolore. Per ora, "rimane un mistero", ha affermato.

Link all’articolo originale: qui.

...Ippocampo e microglia: come la neurogenesi influenza dolore cronico e disturbi dell’umore

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 “Roma, 7 aprile 2026 (Agenbio) – Il legame tra dolore cronico e disturbi dell’umore passa anche dall’ippocampo, una regione cerebrale che non solo regola memoria e apprendimento, ma è profondamente coinvolta nell’equilibrio emotivo. Un nuovo studio mostra che, nelle prime fasi del dolore persistente, l’ippocampo va incontro a una riorganizzazione “attiva”: aumenta di volume e produce nuovi neuroni, con effetti apparentemente positivi anche sulle capacità cognitive. Con il tempo, però, questo equilibrio si rompe e subentra una fase opposta, caratterizzata da perdita di volume e comparsa di sintomi come ansia e depressione. Al centro di questa transizione c’è il giro dentato, una sotto-regione dell’ippocampo in cui la neurogenesi adulta è particolarmente attiva: qui l’eccesso di nuovi neuroni altera i circuiti cerebrali e richiama l’intervento della microglia, le cellule immunitarie del cervello. Queste cellule, normalmente deputate alla difesa e alla “manutenzione” del tessuto nervoso, entrano in uno stato di attivazione che modifica le connessioni tra neuroni, contribuendo allo squilibrio tra funzioni cognitive ed emotive. Il risultato è un circuito che, da adattivo, diventa disfunzionale e favorisce l’evoluzione del dolore cronico in disturbo dell’umore. Un dato particolarmente rilevante è che intervenire sulla microglia permette di ripristinare l’equilibrio emotivo senza compromettere le capacità cognitive, suggerendo che il sistema immunitario cerebrale rappresenti un bersaglio terapeutico più preciso rispetto al blocco diretto della neurogenesi. Questa scoperta chiarisce il meccanismo biologico che collega sofferenza fisica e mentale e apre la strada a nuove strategie per trattare depressione e ansia nei pazienti con dolore cronico.”

Leggi articolo originale: qui.

...ricerche scientifiche

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DYA Swiss Institute SA ha pubblicato un caso clinico all’interno di una raccolta internazionale dedicata ad atogepant, edita da Thieme e promossa da AbbVie. Il contributo scientifico, firmato dalla Dr.ssa Caterina Podella, FMH Neurologia – Headache Center, descrive la gestione di una paziente affetta da emicrania cronica refrattaria, con una significativa compromissione della qualità di vita e senza risposta a precedenti trattamenti farmacologici e multimodali.

Risultati clinici e prospettive terapeutiche

Nel caso analizzato, l’introduzione di atogepant, antagonista del recettore CGRP, ha portato a una riduzione clinicamente rilevante della frequenza degli attacchi emicranici, accompagnata da un miglioramento significativo della qualità di vita, del sonno e dello stato psicologico, senza eventi avversi di rilievo. I risultati si inseriscono nel quadro delle più recenti evidenze sulle terapie mirate al CGRP, oggi considerate un riferimento nella gestione delle forme di emicrania cronica refrattaria, anche nei pazienti più complessi.

“La pubblicazione di questo caso clinico rappresenta un riconoscimento del lavoro clinico e dell’approccio personalizzato adottato presso il nostro Istituto”, dichiara la Dr.ssa Caterina Podella Turano. “L’obiettivo è offrire ai pazienti soluzioni terapeutiche sempre più efficaci e basate su evidenze scientifiche solide.” La presenza del DYA Swiss Institute in questa raccolta internazionale conferma il ruolo del centro come punto di riferimento nella diagnosi e nel trattamento delle cefalee, grazie a un approccio integrato che unisce innovazione terapeutica, rigore scientifico e attenzione alla qualità di vita del paziente.

 

Ecco la traduzione in italiano del caso clinico che potere leggere in originale tedesco: qui.

C a s i s t i c a - Edizioni T h i e m e

Caso 5: Paziente con emicrania cronica refrattaria e risposta clinicamente significativa ad Atogepant

RIASSUNTO

Il presente caso descrive una paziente affetta da emicrania cronica e stati ansioso-depressivi. Le strategie terapeutiche multimodali precedentemente adottate non avevano mostrato effetti soddisfacenti. I tentativi di trattamento comprendevano farmaci come pregabalin, amitriptilina, almotriptan, benzodiazepine, tossina botulinica e procedure naturopatiche. A causa dell'insufficiente efficacia delle terapie classiche aspecifiche, è stata proposta e avviata un'innovativa profilassi dell'emicrania con Atogepant. Dopo l'inizio del trattamento, la paziente ha mostrato una netta riduzione della frequenza delle cefalee e un miglioramento della qualità della vita, senza manifestare effetti collaterali degni di nota. La terapia ha inoltre portato a una riduzione della terapia acuta precedentemente prescritta e a una maggiore attività fisica, con risvolti positivi su umore e sonno.

Con lo sviluppo delle terapie mirate al CGRP, dal 2018 sono disponibili per la prima volta farmaci per la profilassi specifica dell'emicrania (7). Atogepant rappresenta l'innovazione più recente in questo portfolio [15]. Studi non clinici di legame recettoriale e studi funzionali in vitro indicano, riguardo agli effetti farmacologici di Atogepant, il coinvolgimento di più di un tipo di recettore. Di conseguenza, sembra probabile un'affinità di Atogepant per diversi recettori della famiglia dei recettori calcitonina/CGRP [30]. Anche in situazioni terapeutiche complesse con stati ansioso-depressivi, età avanzata e precedenti terapie infruttuose, è possibile ottenere una buona efficacia e sicurezza con i nuovi profilattici specifici per l'emicrania [23, 29].

Anamnesi e terapie precedenti

La paziente, di età superiore ai 60 anni, si è presentata con cefalee croniche accompagnate da limitazioni funzionali da moderate a gravi nella vita quotidiana. Le sue condizioni erano ulteriormente peggiorate dopo una discectomia cervicale. Il mal di testa era localizzato in sede occipitale, temporale e periorbitale, con l'aggiunta di dolore cervicale. Sintomi associati come nausea, fotofobia e fonofobia erano frequenti. La causa dei disturbi era un'emicrania cronica senza aura associata a dolore neuropatico cervicale post-operatorio e a una sindrome ansioso-depressiva secondaria. L'emicrania cronica era refrattaria ai trattamenti standard aspecifici e risultava in una significativa compromissione della qualità della vita.

Le strategie farmacologiche precedentemente tentate comprendevano:

• Pregabalin (75 mg, 2 volte al giorno)
• Amitriptilina (Saroten® 10 mg)
• Almotriptan (Almogran®, al bisogno)
• Benzodiazepine (Alprazolam®, al bisogno)
• Tossina botulinica (4 cicli, protocollo PREEMPT)
• Metodi naturali e integratori alimentari (magnesio, riboflavina, vitamina D)

Nonostante l'applicazione di un approccio multimodale, non è stato possibile controllare adeguatamente l'emicrania della paziente. I precedenti tentativi terapeutici avevano portato solo a un sollievo parziale e temporaneo o erano stati mal tollerati. Pertanto, in accordo con la paziente, si è deciso di perseguire un approccio innovativo e di iniziare la profilassi con un antagonista del recettore CGRP, approvato dalla cassa malati.

Il trattamento con Atogepant è iniziato direttamente con la dose target di 60 mg una volta al giorno, assunta ogni mattina alla stessa ora. La durata del trattamento è stata inizialmente fissata a 3 mesi e successivamente prolungata. Durante una visita dopo 4 settimane, è stata riscontrata una riduzione della frequenza delle cefalee da oltre 8 attacchi al mese a 3-4 attacchi al mese. Dopo 8 settimane di terapia, la paziente ha riferito un netto miglioramento della qualità della vita e lamentava solo lievi limitazioni funzionali. Dal terzo mese, la frequenza degli attacchi si è attestata su 2-3 attacchi al mese. Gli attacchi di emicrania residui erano di intensità più lieve e potevano essere gestiti con un uso comparativamente inferiore di farmaci sintomatici. Durante il trattamento con Atogepant non sono stati segnalati eventi avversi significativi.

Durante la terapia è stato possibile sospendere il pregabalin, mantenendo solo una bassa dose di amitriptilina, consentendo alla paziente di riprendere le attività quotidiane grazie alla riduzione del dolore e al miglioramento del sonno. Il caso evidenzia come l'Atogepant rappresenti un'opzione efficace e sicura per pazienti anziani complessi, migliorando la qualità della vita e riducendo il carico farmacologico.

 

...testimonianze

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Un corpo che si “chiude” e una diagnosi che non arriva

Quella “sedia a rotelle invisibile” che rappresenta un dolore a lungo “inascoltato”

di Maria Grazia Buletti

“Ci vuole coraggio per vivere una vita come la mia, nella quale il dolore è stato tanto, e dove due strade in salita si sono intersecate: la malattia con quel dolore cronico, a cui solo dopo ben una ventina d’anni si è potuto dare il nome della vulvodinìa, e altre fatiche della mia vita personale; tutto aggravato a lungo dal peso di non essere creduta dai medici a cui chiedevo aiuto”.

Ci vuole coraggio, diciamo noi, per avanzare con determinazione lungo una strada così irta, disseminata di spine e carboni ardenti (è l’immagine che visualizziamo mentre Nadia ci parla del dolore vissuto con la vulvodinìa che la affligge da una vita). 

E ci vuole una forza titanica per volerlo confidare; un coraggio, sempre quello, del quale le siamo grati: 

“Desidero con tutta me stessa condividere la mia storia, anche nelle parti più intime e difficili da raccontare, perché possa aiutare altre persone che, come me, convivono con un dolore acuto che diventa il tuo compagno quotidiano, mentre attorno a te succede che nessuno – o pochissimi – ti credono.

La vulvodinìa è un mostro impostore e intangibile, un calvario fisico e psicologico che io definisco come una sedia a rotelle invisibile che nessuno ha visto e nessuno poteva vedere: io sono una persona normale, mi vesto come tutte, bene e femminile, ma l’apparenza è una cosa, e ciò che si vive dentro è tutt’altro.

Per l’appunto, dentro avevo quella sedia a rotelle invisibile che mi rappresentava. Invisibile perché anche solo agli amici o ai parenti non è per niente facile raccontare che ho male alla vulva a tal punto da sentire, oltre a prurito e bruciore costante, un dolore interno che mi procurava fastidio e anche solo il contatto con gli slip lo amplificava da impazzire. E non ho mai  potuto portare i jeans, ma solo ghette, leggins e gonna che rigorosamente non stringono. A volte non potevo camminare perché lo sfregamento mi procurava un dolore lancinante, come sfregare un braccio ustionato su un muro. Sentivo spilli, a volte, che pareva entrassero nella carne, e questo anche non facendo nulla, solo camminando. E allora, mi dovevo fermare e aspettare che passava. Il bruciore era senza sosta, da mattina a sera, 24 ore su 24, 7 giorni su 7, per anni e anni. Anche solo fare il bagno in mare era impossibile: l’acqua salata bruciava! E non potevo andare in aereo, perché non potevo stare seduta più di mezz’ora; in treno andava meglio perché potevo viaggiare in corridoio, in piedi. Ho passato gran parte della mia vita in piedi.”

Come spiegare quell’argomento intriso di tabù e di pregiudizi che ancora oggi lo permeano?Dolore, incognita di non sapere di cosa si trattasse, disperazione di non essere creduta o presa sul serio, si sommano e schiacciano come un macigno i passi di Nadia lungo il suo cammino. Nadia che non si dà per vinta, Nadia che si è sempre detta certa che la svolta sarebbe arrivata, che sarebbe riuscita a venirne a capo. Nadia che ci spiega come è cominciato tutto questo: 

“All’inizio, verso i vent’anni, sentivo pruriti e dolori che sembravano originare da cistiti (curate puntualmente con antibiotici); forse erano responsabili pure un paio di traumi che avevo subito alla schiena. Nel frattempo, la mia relazione che piano piano è diventata malata, ha fatto sì che il mio corpo si è chiuso. Questo, per difendersi da quei dolori che non volevano scomparire. La mia pelle era fragile e sensibile, anche nella parte pelvica dove i dolori sono cominciati ad aumentare rendendo difficoltosi anche i rapporti intimi”.

Siamo negli anni ’90 e la diagnosi tarda ad arrivare, malgrado il pellegrinaggio dai medici che non riescono a dipanare il bandolo della matassa. E intanto i dolori sono compagni di vita sempre più ingombranti.

“Una ventina d’anni: tanto ci è voluto per arrivare a una diagnosi, malgrado sia andata da medici e specialisti (ad esempio, pure all’Università di Zurigo, dove tutto è stato valutato dai più grandi specialisti di quegli anni ’90).

In tutto quel tempo ho cercato di capire cosa avessi, e i medici andavano per tentativi, provando di tutto (anche interventi come la tonsillectomia) per provare a vedere se si poteva migliorare qualcosa. Ma non si trovava nulla, nemmeno con le biopsie che non hanno portato a nessun risultato.

A un certo punto, i medici dicevano che il mio male era nella testa e questo mi ha letteralmente devastata: non venivo creduta!!

A un certo punto, però, ci ho riflettuto molto bene e mi sono detta che non era vero, che qualcosa sarebbe saltato fuori prima o poi. Mi dicevo: “Ora la scienza non ha ancora capito e devo aspettare”.

E Nadia per tutti quegli anni, oltre al calvario del dolore che ha descritto, si tiene dentro pure quello psicologico della frustrazione di non essere creduta: non poteva parlarne perché era percepito come una vergogna. Come darle torto quando dice che è molto più facile essere presi sul serio quando, ad esempio, ci si rompe un braccio: “Allora, tutto è normale, si vede dove fa male, gli amici fanno pure la firma sul gesso”. Per lei è l’opposto e non poteva parlarne.

Fino alla svolta decisiva:

“La prima dottoressa che mi ha presa sul serio è stata la mia ginecologa, nel 2018, quando mi visita e chiede come va. Come vuole che vada? Sempre uguale: ogni volta creme nuove e piccoli rimedi che si sperava facessero bene. Lei però mi dice una cosa importantissima: è la prima persona ad ammettere: “Non so cos’hai”. In quel momento ho capito di essere stata finalmente presa sul serio!!

Proprio quell’anno, la mia ginecologa aveva avuto una paziente che era appena stata operata e le era scaturito un dolore alla vulva perché le era stato lacerato un nervo da dove, poi, si era capito originava quel dolore. Sintomi e dolori coincidevano con i miei, e finalmente pure la diagnosi che era stata confermata da uno dei più esimi luminari di questa patologia: il professor Pesce di Roma.

Grazie alla mia dottoressa, questa signora ed io ci siamo potute mettere in contatto, ma anche qui c’è voluto molto tempo: un anno durante il quale, nel mio percorso di ricerca, il mio cervello e tutta me stessa avevamo dovuto sopportare questo dolore, rendendolo “normale” dentro e fuori di me.

Ad ogni modo, grazie a quella paziente, sono a mia volta entrata in contatto con il professor Pesce dal quale mi sono poi recata.

Diagnosi: vulvodinìa. Si può migliorare, ha detto, dandomi il coraggio di cominciare a curarmi sapendo finalmente cosa curare.

Io sono riuscita ad avere tre figli, malgrado questo grande problema, ma le confesso che la gioia più assoluta che ricordo nella mia vita non è la loro nascita, bensì il momento in cui il professor Pesce mi ha dato la diagnosi.

Uscita dal suo studio, mi è sembrato di camminare sulle nuvole”.

Oggi Nadia ha finalmente una diagnosi, e ciò significa che si sente presa sul serio, accolta e accompagnata in un percorso comunque non semplice, ma che comporta la convivenza con questo dolore e le sue conseguenze attraverso strumenti che permettono di migliorare sempre di più la qualità della propria vita.

Da cinque anni Nadia è accompagnata e seguita nel suo percorso, da professionisti in presa a carico multidisciplinare, come ad esempio dalla fisioterapista Ileana Luglio, fisioterapista specializzata in trattamenti per la riabilitazione del pavimento pelvico, in un percorso di assoluto accompagnamento, anche se complesso, di queste pazienti (vedi reportage Dobbiamo parlare di vulvodinìa a pagina 43):

“Quando c’è la diagnosi, arriva la speranza e arriva il miglioramento!”

Sono consapevole che dopo averne sofferto per oltre trent’anni, questo problema cronico non si risolverà al 100%, ma poco importa non poter indossare i jeans, se migliora sostanzialmente la qualità della tua vita perché hai potuto davvero prendere in mano il percorso per la gestione della vulvodinìa: piano piano, ci si può alzare. Non si potrà correre? Però si potrà vivere una vita quasi normale, o forse anche migliore di chi non è passato attraverso questa esperienza, perché si matura un bagaglio umano profondo, si conoscono persone fantastiche come la mia fisioterapista, e si sviluppano percezioni della vita che prima non si avevano: cambiano le priorità e le cose possono andare davvero meglio. Si riesce a godere delle piccole cose, a vivere in pienezza cose o momenti che le persone che non hanno vissuto tutto questo non conoscono o non vedono.

Certo, non potrò mai avere un rapporto sessuale come quasi tutte le altre donne, e pure se ciò che io posso vivere con il mio compagno non è semplice, è comunque basato su una profonda conoscenza reciproca, un legame in cui c’è consapevolezza di ogni aspetto, molto più grande di quella che si trova a vivere una normale coppia. Io conosco ogni millimetro della mia persona, anche di quella parte intima che per tanti è ancora tabù al punto tale che la vulvodinìa è un problema spesso ancora difficile da diagnosticare e bisogna parlarne, sensibilizzare come sento essere la mia missione, affinché altre donne non vivano un calvario di anni prima di essere credute, considerate, ascoltate e accompagnate seriamente dai professionisti specializzati nell’aiutare a rinascere. Perché rinascere si può”.

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