...Scienziati di Stanford scoprono un circuito cerebrale nascosto che alimenta il dolore cronico

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 Di Stanford University – 7 aprile 2026

Alcuni scienziati hanno identificato un circuito cerebrale precedentemente sconosciuto che sembra alimentare il dolore cronico, distinto dai percorsi responsabili delle risposte immediate e protettive al dolore.

La mappatura di questo nuovo circuito cerebrale legato specificamente al dolore cronico potrebbe aprire la strada a trattamenti migliori per i quasi 60 milioni di americani colpiti da dolore a lungo termine, secondo uno studio pubblicato su Nature.  

I ricercatori hanno scoperto che disattivando le cellule che alimentano questo circuito si riduceva il dolore cronico lasciando intatto quello acuto; ciò significa che il corpo rimaneva in grado di rilevare un pericolo immediato.

"Una sorpresa per noi è stata scoprire che il dolore acuto e quello cronico possono essere completamente separati", ha dichiarato l'autore senior Xiaoke Chen, affiliato al Wu Tsai Neurosciences Institute e professore associato di biologia presso la Stanford Humanities and Sciences. "Esiste un circuito dedicato che si attiva solo dopo un infortunio, il che ci offre l'opportunità di colpire la componente del dolore cronico lasciando intatto il dolore acuto protettivo".

Il lavoro è stato in parte finanziato dalla NeuroChoice Initiative, un progetto del Wu Tsai Neuro "Big Ideas in Neuroscience" focalizzato sulla biologia delle dipendenze, inclusi i rischi legati all'uso di oppioidi su prescrizione per il dolore cronico.

Un'errata interpretazione nel cervello

Il dolore normalmente funge da sistema di allarme, aiutando il corpo a evitare danni e a riprendersi dalle lesioni. Il dolore cronico, tuttavia, persiste a lungo dopo che la minaccia iniziale è passata. Può derivare da lesioni, infiammazioni o altre condizioni ed è spesso collegato a un maggior rischio di problemi di salute mentale e abuso di oppioidi.

Una caratteristica fondamentale è la sensibilizzazione, per cui anche un tocco lieve può risultare doloroso. "Nel dolore cronico, il cervello interpreta erroneamente il tatto come uno stimolo doloroso", ha affermato Chen.

Gli scienziati sospettano da tempo che alcune regioni cerebrali, tra cui la sostanza grigia periacqueduttale (PAG) e la medulla ventromediale rostrale (RVM), svolgano un ruolo nella regolazione del dolore. Sebbene la stimolazione di questo sistema PAG-RVM possa ridurre il dolore, non era stato ancora identificato un circuito completo responsabile del dolore cronico.

Mappatura di una nuova via del dolore

Per scoprire questa via, il team di Chen ha iniziato con i neuroni del RVM noti per contribuire alla sensibilizzazione al dolore. Utilizzando tecniche di marcatura genetica, hanno contrassegnato i neuroni interconnessi con una proteina fluorescente, rivelando un circuito ad anello che inizia nel midollo spinale, passa attraverso il talamo, la corteccia e il tronco encefalico, per poi ritornare al midollo spinale.

Quando i ricercatori hanno disattivato chimicamente questo circuito, i topi che avevano mostrato segni di dolore cronico hanno smesso di reagire in modo eccessivo a un tocco leggero e hanno risposto normalmente a diversi livelli di stimolazione. Il loro dolore cronico è diminuito, ma la loro capacità di percepire un danno immediato è rimasta invariata.

"Silenziando questo gruppo di cellule, il dolore sensibilizzato scompare", ha affermato Chen. "Pertanto, l'attività di queste cellule è necessaria per la sensibilizzazione al dolore indotta da lesioni o infiammazioni".

Ulteriori test hanno mostrato l'effetto opposto. L'attivazione dello stesso circuito in topi sani ha creato una sensibilità al dolore duratura. La stimolazione ripetuta ha aumentato questa sensibilità per settimane. "La semplice attivazione di questi neuroni è sufficiente a indurre uno stato di dolore cronico", ha concluso Chen.

I risultati confermano che questo circuito è attivo solo nelle condizioni di dolore cronico. "Questo gruppo di cellule non è coinvolto nel dolore normale, ma solo nel dolore cronico che si manifesta dopo un infortunio o un'infiammazione", ha affermato Chen.

La scoperta non sostituisce le precedenti ipotesi sul sistema PAG-RVM. Piuttosto, le due reti potrebbero funzionare in modo opposto. Il circuito appena identificato sembra amplificare il dolore, mentre la via PAG-RVM contribuisce a sopprimerlo. "Riteniamo che la riduzione e l'aumento del dolore siano guidati da due circuiti separati", ha affermato Chen.

Bloccare il circuito del dolore cronico

Una volta mappato il circuito, i ricercatori stanno studiando i cambiamenti molecolari che lo attivano. Ciò potrebbe portare allo sviluppo di farmaci in grado di bloccare o interrompere i segnali che viaggiano attraverso questa via, alleviando potenzialmente il dolore cronico senza influenzare le normali risposte al dolore.

Il team di Chen sta anche analizzando i dati genetici di persone affette da dolore cronico per verificare se meccanismi simili siano all'opera negli esseri umani. La conferma di ciò potrebbe guidare lo sviluppo di terapie più precise.

I risultati sollevano anche un interrogativo più profondo sul perché esista un circuito di questo tipo. Chen ipotizza che la questione possa essere legata al modo in cui il cervello rileva i danni interni, soprattutto considerando che il cervello stesso non possiede neuroni in grado di percepire il dolore. Per ora, "rimane un mistero", ha affermato.

Link all’articolo originale: qui.

...Ippocampo e microglia: come la neurogenesi influenza dolore cronico e disturbi dell’umore

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 “Roma, 7 aprile 2026 (Agenbio) – Il legame tra dolore cronico e disturbi dell’umore passa anche dall’ippocampo, una regione cerebrale che non solo regola memoria e apprendimento, ma è profondamente coinvolta nell’equilibrio emotivo. Un nuovo studio mostra che, nelle prime fasi del dolore persistente, l’ippocampo va incontro a una riorganizzazione “attiva”: aumenta di volume e produce nuovi neuroni, con effetti apparentemente positivi anche sulle capacità cognitive. Con il tempo, però, questo equilibrio si rompe e subentra una fase opposta, caratterizzata da perdita di volume e comparsa di sintomi come ansia e depressione. Al centro di questa transizione c’è il giro dentato, una sotto-regione dell’ippocampo in cui la neurogenesi adulta è particolarmente attiva: qui l’eccesso di nuovi neuroni altera i circuiti cerebrali e richiama l’intervento della microglia, le cellule immunitarie del cervello. Queste cellule, normalmente deputate alla difesa e alla “manutenzione” del tessuto nervoso, entrano in uno stato di attivazione che modifica le connessioni tra neuroni, contribuendo allo squilibrio tra funzioni cognitive ed emotive. Il risultato è un circuito che, da adattivo, diventa disfunzionale e favorisce l’evoluzione del dolore cronico in disturbo dell’umore. Un dato particolarmente rilevante è che intervenire sulla microglia permette di ripristinare l’equilibrio emotivo senza compromettere le capacità cognitive, suggerendo che il sistema immunitario cerebrale rappresenti un bersaglio terapeutico più preciso rispetto al blocco diretto della neurogenesi. Questa scoperta chiarisce il meccanismo biologico che collega sofferenza fisica e mentale e apre la strada a nuove strategie per trattare depressione e ansia nei pazienti con dolore cronico.”

Leggi articolo originale: qui.

...ricerche scientifiche

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DYA Swiss Institute SA ha pubblicato un caso clinico all’interno di una raccolta internazionale dedicata ad atogepant, edita da Thieme e promossa da AbbVie. Il contributo scientifico, firmato dalla Dr.ssa Caterina Podella, FMH Neurologia – Headache Center, descrive la gestione di una paziente affetta da emicrania cronica refrattaria, con una significativa compromissione della qualità di vita e senza risposta a precedenti trattamenti farmacologici e multimodali.

Risultati clinici e prospettive terapeutiche

Nel caso analizzato, l’introduzione di atogepant, antagonista del recettore CGRP, ha portato a una riduzione clinicamente rilevante della frequenza degli attacchi emicranici, accompagnata da un miglioramento significativo della qualità di vita, del sonno e dello stato psicologico, senza eventi avversi di rilievo. I risultati si inseriscono nel quadro delle più recenti evidenze sulle terapie mirate al CGRP, oggi considerate un riferimento nella gestione delle forme di emicrania cronica refrattaria, anche nei pazienti più complessi.

“La pubblicazione di questo caso clinico rappresenta un riconoscimento del lavoro clinico e dell’approccio personalizzato adottato presso il nostro Istituto”, dichiara la Dr.ssa Caterina Podella Turano. “L’obiettivo è offrire ai pazienti soluzioni terapeutiche sempre più efficaci e basate su evidenze scientifiche solide.” La presenza del DYA Swiss Institute in questa raccolta internazionale conferma il ruolo del centro come punto di riferimento nella diagnosi e nel trattamento delle cefalee, grazie a un approccio integrato che unisce innovazione terapeutica, rigore scientifico e attenzione alla qualità di vita del paziente.

 

Ecco la traduzione in italiano del caso clinico che potere leggere in originale tedesco: qui.

C a s i s t i c a - Edizioni T h i e m e

Caso 5: Paziente con emicrania cronica refrattaria e risposta clinicamente significativa ad Atogepant

RIASSUNTO

Il presente caso descrive una paziente affetta da emicrania cronica e stati ansioso-depressivi. Le strategie terapeutiche multimodali precedentemente adottate non avevano mostrato effetti soddisfacenti. I tentativi di trattamento comprendevano farmaci come pregabalin, amitriptilina, almotriptan, benzodiazepine, tossina botulinica e procedure naturopatiche. A causa dell'insufficiente efficacia delle terapie classiche aspecifiche, è stata proposta e avviata un'innovativa profilassi dell'emicrania con Atogepant. Dopo l'inizio del trattamento, la paziente ha mostrato una netta riduzione della frequenza delle cefalee e un miglioramento della qualità della vita, senza manifestare effetti collaterali degni di nota. La terapia ha inoltre portato a una riduzione della terapia acuta precedentemente prescritta e a una maggiore attività fisica, con risvolti positivi su umore e sonno.

Con lo sviluppo delle terapie mirate al CGRP, dal 2018 sono disponibili per la prima volta farmaci per la profilassi specifica dell'emicrania (7). Atogepant rappresenta l'innovazione più recente in questo portfolio [15]. Studi non clinici di legame recettoriale e studi funzionali in vitro indicano, riguardo agli effetti farmacologici di Atogepant, il coinvolgimento di più di un tipo di recettore. Di conseguenza, sembra probabile un'affinità di Atogepant per diversi recettori della famiglia dei recettori calcitonina/CGRP [30]. Anche in situazioni terapeutiche complesse con stati ansioso-depressivi, età avanzata e precedenti terapie infruttuose, è possibile ottenere una buona efficacia e sicurezza con i nuovi profilattici specifici per l'emicrania [23, 29].

Anamnesi e terapie precedenti

La paziente, di età superiore ai 60 anni, si è presentata con cefalee croniche accompagnate da limitazioni funzionali da moderate a gravi nella vita quotidiana. Le sue condizioni erano ulteriormente peggiorate dopo una discectomia cervicale. Il mal di testa era localizzato in sede occipitale, temporale e periorbitale, con l'aggiunta di dolore cervicale. Sintomi associati come nausea, fotofobia e fonofobia erano frequenti. La causa dei disturbi era un'emicrania cronica senza aura associata a dolore neuropatico cervicale post-operatorio e a una sindrome ansioso-depressiva secondaria. L'emicrania cronica era refrattaria ai trattamenti standard aspecifici e risultava in una significativa compromissione della qualità della vita.

Le strategie farmacologiche precedentemente tentate comprendevano:

• Pregabalin (75 mg, 2 volte al giorno)
• Amitriptilina (Saroten® 10 mg)
• Almotriptan (Almogran®, al bisogno)
• Benzodiazepine (Alprazolam®, al bisogno)
• Tossina botulinica (4 cicli, protocollo PREEMPT)
• Metodi naturali e integratori alimentari (magnesio, riboflavina, vitamina D)

Nonostante l'applicazione di un approccio multimodale, non è stato possibile controllare adeguatamente l'emicrania della paziente. I precedenti tentativi terapeutici avevano portato solo a un sollievo parziale e temporaneo o erano stati mal tollerati. Pertanto, in accordo con la paziente, si è deciso di perseguire un approccio innovativo e di iniziare la profilassi con un antagonista del recettore CGRP, approvato dalla cassa malati.

Il trattamento con Atogepant è iniziato direttamente con la dose target di 60 mg una volta al giorno, assunta ogni mattina alla stessa ora. La durata del trattamento è stata inizialmente fissata a 3 mesi e successivamente prolungata. Durante una visita dopo 4 settimane, è stata riscontrata una riduzione della frequenza delle cefalee da oltre 8 attacchi al mese a 3-4 attacchi al mese. Dopo 8 settimane di terapia, la paziente ha riferito un netto miglioramento della qualità della vita e lamentava solo lievi limitazioni funzionali. Dal terzo mese, la frequenza degli attacchi si è attestata su 2-3 attacchi al mese. Gli attacchi di emicrania residui erano di intensità più lieve e potevano essere gestiti con un uso comparativamente inferiore di farmaci sintomatici. Durante il trattamento con Atogepant non sono stati segnalati eventi avversi significativi.

Durante la terapia è stato possibile sospendere il pregabalin, mantenendo solo una bassa dose di amitriptilina, consentendo alla paziente di riprendere le attività quotidiane grazie alla riduzione del dolore e al miglioramento del sonno. Il caso evidenzia come l'Atogepant rappresenti un'opzione efficace e sicura per pazienti anziani complessi, migliorando la qualità della vita e riducendo il carico farmacologico.

 

...lidocaina e ketamina per il dolore cronico refrattario: la combinazione endovenosa che può cambiare la qualità di vita

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Giovedi 5 Marzo 2026 Emilia Vaccaro

Una ricerca pubblicata su Pain Medicine indica che le infusioni endovenose di lidocaina e ketamina, somministrate singolarmente o in combinazione, possono offrire un sollievo immediato e prolungato nei pazienti con dolore cronico refrattario. Lo studio, condotto su 120 pazienti trattati tra il 2020 e il 2024, mostra che tutte le strategie terapeutiche riducono significativamente il dolore, ma la combinazione dei due farmaci potrebbe garantire benefici aggiuntivi, soprattutto sul piano della qualità di vita. L’impiego a basse dosi sembra inoltre limitare il rischio di effetti collaterali.

Una sfida clinica ancora aperta: il dolore cronico refrattario

Il dolore cronico refrattario rappresenta una delle condizioni più difficili da trattare nella pratica clinica. Si tratta di un dolore persistente che continua a manifestarsi nonostante l’impiego di terapie farmacologiche e interventistiche consolidate, compromettendo in modo significativo la qualità di vita dei pazienti. In molti casi, chi ne soffre convive con sintomi intensi per anni, con un impatto importante sulla sfera fisica, psicologica e sociale.

Negli ultimi anni l’attenzione della ricerca si è concentrata su approcci terapeutici alternativi, tra cui le infusioni endovenose di ketamina e lidocaina. Entrambi i farmaci hanno dimostrato proprietà analgesiche rilevanti: la lidocaina agisce principalmente modulando i canali del sodio e riducendo la trasmissione del segnale doloroso, mentre la ketamina esercita un’azione sul sistema glutammatergico attraverso l’inibizione dei recettori NMDA, contribuendo a ridurre la sensibilizzazione centrale associata al dolore cronico.

Nonostante l’efficacia documentata delle monoterapie, alcune evidenze preliminari suggeriscono che la combinazione dei due farmaci possa potenziare l’effetto analgesico. Partendo da questa ipotesi, i ricercatori hanno voluto valutare in modo sistematico l’efficacia e la sicurezza delle infusioni endovenose di lidocaina, ketamina o della loro associazione nei pazienti con dolore cronico refrattario.

Lo studio: infusioni settimanali e miglioramento del dolore

Lo studio, di tipo retrospettivo analitico, ha analizzato i dati di pazienti trattati tra gennaio 2020 e novembre 2024 presso una clinica ambulatoriale specializzata nella terapia del dolore. Sono stati inclusi adulti di età compresa tra 18 e 80 anni affetti da diverse condizioni di dolore cronico refrattario.

Per essere arruolati nello studio, i pazienti dovevano presentare dolore severo persistente, definito da un punteggio superiore a 6 su 10 nella scala numerica del dolore (Numeric Rating Scale, NRS), nonostante almeno tre mesi di trattamento multimodale. Inoltre, dovevano aver già ricevuto almeno una procedura interventistica basata su evidenze scientifiche e seguire parallelamente un trattamento non farmacologico integrato.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a infusioni endovenose di lidocaina, ketamina o della loro combinazione. Complessivamente sono stati inclusi 120 pazienti: 56 nel gruppo trattato con lidocaina, 23 nel gruppo ketamina e 41 nel gruppo sottoposto alla terapia combinata.

In media, i pazienti hanno ricevuto cinque sessioni di infusione, con un intervallo di circa una settimana tra una seduta e l’altra. L’obiettivo principale dello studio era valutare la riduzione del dolore immediatamente dopo l’infusione, mentre gli obiettivi secondari includevano la persistenza dell’effetto analgesico a uno e tre mesi, il miglioramento della qualità di vita e l’eventuale associazione tra caratteristiche cliniche dei pazienti e risposta terapeutica.

I risultati hanno mostrato una riduzione significativa del dolore già dopo la prima infusione in tutti e tre i gruppi. La diminuzione media del punteggio NRS rispetto ai valori iniziali è stata di 3,09 punti nel gruppo lidocaina (95% CI 2.56-3.62), 2,30 punti nel gruppo ketamina (95% CI 1.48-3.13) e 3,95 punti nel gruppo trattato con la combinazione dei due farmaci (95% CI 3.33-4.57).

Gli effetti analgesici si sono mantenuti nel tempo anche ai controlli a uno e tre mesi. A tre mesi dal trattamento, la riduzione media dei punteggi NRS rispetto al basale è risultata pari a 1,92 punti nel gruppo lidocaina, 2,52 punti nel gruppo ketamina e 1,97 punti nel gruppo combinato.

Dal punto di vista statistico, non sono emerse differenze significative tra i tre gruppi nella riduzione complessiva del dolore nel lungo periodo. Inoltre, la risposta analgesica osservata dopo la prima infusione non è risultata associata a fattori come età, sesso, indice di massa corporea, origine del dolore o durata della patologia. Anche la presenza di disturbi depressivi non ha mostrato una correlazione significativa con la risposta al trattamento.

Qualità di vita, sicurezza e vantaggi della terapia combinata

Oltre alla riduzione del dolore, lo studio ha valutato l’impatto delle terapie sulla qualità di vita utilizzando il questionario EuroQol 5-Dimension 5-Level (EQ-5D-5L), uno strumento ampiamente impiegato nella ricerca clinica per misurare lo stato di salute percepito.

Nel complesso, non sono state rilevate differenze significative tra i tre gruppi nei diversi momenti di valutazione. Tuttavia, il gruppo che ha ricevuto la terapia combinata ha mostrato un miglioramento significativo dei punteggi EQ-5D-5L a tre mesi rispetto ai valori di partenza. Questo dato suggerisce che l’associazione tra lidocaina e ketamina potrebbe avere un impatto positivo sulla qualità di vita dei pazienti nel medio periodo.

Un altro elemento importante riguarda il profilo di sicurezza del trattamento. Gli effetti collaterali osservati nello studio sono stati relativamente rari e generalmente di lieve entità. Complessivamente, eventi avversi lievi e transitori sono stati registrati nel 7,5% dei pazienti e si sono risolti spontaneamente senza conseguenze cliniche rilevanti.

Secondo gli autori, uno dei possibili vantaggi della terapia combinata è la possibilità di utilizzare dosaggi più bassi dei singoli farmaci mantenendo comunque un effetto analgesico efficace. Questo approccio potrebbe contribuire a ridurre il rischio di effetti indesiderati associati a dosaggi più elevati, migliorando il rapporto tra benefici e rischi del trattamento.

In alcune fasi dello studio, inoltre, la combinazione di lidocaina e ketamina ha mostrato una riduzione del dolore superiore rispetto alle monoterapie, suggerendo un possibile effetto sinergico tra i due farmaci.

In conclusione, i risultati dello studio indicano che le infusioni endovenose di lidocaina e ketamina rappresentano opzioni terapeutiche promettenti per i pazienti affetti da dolore cronico refrattario. Tutti gli approcci analizzati – lidocaina, ketamina o la loro combinazione – hanno dimostrato di fornire un sollievo dal dolore immediato e sostenuto nel tempo.

Sebbene nel lungo periodo non siano emerse differenze statisticamente significative tra i tre gruppi nella riduzione del dolore, la terapia combinata ha mostrato segnali di beneficio aggiuntivo in termini di miglioramento della qualità di vita e riduzione del dolore in specifici momenti di valutazione.

Gli autori sottolineano tuttavia alcune limitazioni dello studio, tra cui l’assenza di un gruppo di controllo, il numero relativamente ridotto di pazienti e il fatto che l’analisi sia stata condotta in un singolo centro. Inoltre, non sono stati considerati alcuni fattori potenzialmente rilevanti, come l’esposizione agli oppioidi, la presenza di comorbilità psichiatriche o lo stato funzionale di partenza dei pazienti.

Nonostante questi limiti, i dati suggeriscono che l’impiego combinato di lidocaina e ketamina, soprattutto a basse dosi, potrebbe rappresentare una strategia terapeutica efficace e relativamente sicura per migliorare la gestione del dolore cronico resistente ai trattamenti convenzionali. Ulteriori studi prospettici e multicentrici saranno necessari per confermare questi risultati e definire con maggiore precisione il ruolo di questa combinazione nella pratica clinica.

Kanita Kositanurit et al., Analgesic Efficacy of Intravenous Lidocaine versus Ketamine in Refractory Chronic Pain: A Retrospective Analytic Study with 3-Month Follow-up Pain Med . 2026 Feb 6:pnag022

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