...mappatura genetica del dolore cronico

(immagine dal web)

 

"Studio apre la strada a un trattamento, che non crea assuefazione, più efficiente per il dolore cronico

I ricercatori del Karolinska Institutet in Svezia hanno sviluppato una nuova mappatura completa dell'attività genetica per comprendere le cause del dolore cronico. Lo studio, pubblicato su Nature Communications, apre la strada a un trattamento non assuefacente più efficiente per il dolore cronico e potenzialmente per i disturbi del mal di testa.

I ricercatori hanno lottato a lungo per comprendere i complessi meccanismi alla base del dolore neuropatico dopo una lesione nervosa, un problema globale che colpisce milioni di persone. Il trattamento attuale spesso si basa sugli oppioidi, che sono associati a un'efficacia limitata e numerosi effetti collaterali, tra cui il rischio di dipendenza.

Sebbene nuovi farmaci siano in fase di sperimentazione clinica, in genere si concentrano sul targeting di un singolo percorso all'interno di un fenotipo del dolore più ampio e complesso.

Gli scienziati dietro il nuovo studio hanno sviluppato un atlante innovativo del sistema somatosensoriale durante il dolore neuropatico chiamato iPain, concentrandosi sui gangli della radice dorsale e sui gangli del trigemino.

"Il nostro atlante combina dati provenienti da più fonti e vari modelli di dolore cronico. Questo approccio completo ci consente di analizzare come le cellule del sistema somatosensoriale cambiano durante lo sviluppo della condizione di dolore cronico", afferma Saida Hadjab, Principal Scientist presso il Dipartimento di Neuroscienze del Karolinska Institutet, che ha guidato lo studio.

Ora disponibile su CellxGene (iPain), questo atlante offre risorse preziose per la futura ricerca sul dolore.

"Utilizzando il nostro atlante, abbiamo identificato diversi stati fenotipici correlati al dolore dei nocicettori (cellule nervose sensibili al dolore) che sono coerenti nei diversi modelli di dolore", afferma Prach Techameena, dottorando in neurobiologia presso l'Hadjab Lab presso il KI.

I risultati hanno portato alla scoperta di uno stato specifico che segna la persistenza del dolore in tutti i modelli di dolore cronico analizzati.

La loro scoperta è stata convalidata attraverso studi su modelli animali e pazienti umani con dolore cronico, compresi coloro che soffrono di neuropatia diabetica.

Il team ha esplorato il potenziale terapeutico del targeting delle cellule senescenti nei topi utilizzando composti senolitici consolidati e nuove chimere mirate alla proteolisi (PROTAC).

"La somministrazione del trattamento una settimana dopo la lesione ha portato a una completa guarigione dai comportamenti del dolore, senza effetti avversi su ansia, equilibrio, funzionalità motoria o cellule del sangue", affermano Xiaona Feng e Kaiwen Zhang, rispettivamente postdoc e dottoranda nel laboratorio Hadjab.

Il team di ricerca spera che queste scoperte possano essere utili ai pazienti affetti da dolore cronico grave, tra cui nevralgia del trigemino e cefalea a grappolo, per i quali le opzioni di trattamento rimangono limitate. Sperano inoltre di attrarre l'interesse di più discipline scientifiche e di contribuire a rafforzare la posizione del Karolinska Institutet nella ricerca sul dolore.

La ricerca è stata supportata principalmente dalla National Genomics Infrastructure di Stoccolma, Hjärnfonden, dalle Wenner-Gren Foundations e dallo Swedish Research Council."

Fonte:

Karolinska Institutet

Riferimento della rivista:

Techameena, P., et al. (2024). L'atlante trascrittomico a cellula singola iPain identifica la senescenza dei nocicettori come bersaglio terapeutico per il trattamento del dolore cronico. Nature Communications. doi.org/10.1038/s41467-024-52052-8.

 

Traduzione di Filo di Speranza

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...canali del calcio

(immagine dal web)

 "Nuove intuizioni sulla segnalazione del dolore potrebbero portare a un trattamento migliore del dolore cronico

 Quando i segnali del dolore vengono trasmessi lungo il sistema nervoso, le proteine chiamate canali del calcio svolgono un ruolo chiave. I ricercatori dell'Università di Linköping, in Svezia, hanno ora individuato la posizione esatta di uno specifico canale del calcio, regolando con precisione la forza dei segnali del dolore. Questa conoscenza può essere utilizzata per sviluppare farmaci per il dolore cronico che siano più efficaci e abbiano meno effetti collaterali.

Le sensazioni del dolore e altre informazioni vengono principalmente condotte attraverso il nostro sistema nervoso come segnali elettrici. Tuttavia, nei momenti decisivi, queste informazioni vengono convertite in segnali biochimici, sotto forma di molecole specifiche. Per sviluppare futuri farmaci contro il dolore, i ricercatori devono comprendere i dettagli di ciò che accade a livello molecolare quando i segnali del dolore vengono convertiti da una forma all'altra.

Quando il segnale elettrico raggiunge la fine di una cellula nervosa, viene convertito in un segnale biochimico, sotto forma di calcio. A sua volta, un aumento del calcio innesca il rilascio di molecole di segnalazione chiamate neurotrasmettitori. Questo segnale biochimico viene ricevuto dalla cellula nervosa successiva, che converte il segnale di nuovo in elettricità. Lungo questa catena di trasferimento di informazioni nel sistema nervoso, una classe di proteine è di particolare interesse: i canali del calcio sensibili al voltaggio. Questi canali sono come macchine molecolari che rilevano segnali elettrici e poi si aprono per consentire al calcio di fluire nella cellula nervosa.

Nello studio attuale, i ricercatori della Linköping University si sono concentrati su uno specifico tipo di canale del calcio chiamato CaV2.2, che è coinvolto nella trasmissione dei segnali del dolore. Infatti, questi canali sono più attivi durante il dolore cronico. Sono localizzati specificamente nelle estremità delle cellule nervose sensoriali.

I farmaci che ne smorzano l'attività riducono la comunicazione dei segnali del dolore dalle cellule nervose sensoriali al cervello. Tali farmaci esistono, ma c'è un problema: un farmaco che blocca completamente CaV2.2 ha effetti collaterali così gravi che deve essere somministrato direttamente nel liquido spinale. I farmaci che riducono il numero di CaV2.2, come il gabapentin, non riducono il dolore cronico in modo molto efficiente. Un'altra classe di farmaci che sfruttano un meccanismo naturale per ridurre la capacità di CaV2.2 di rispondere alla segnalazione del dolore sono i farmaci oppioidi, come la morfina e l'eroina. Sebbene siano molto efficaci nel bloccare il dolore, creano anche dipendenza e possono causare una dipendenza devastante.
"I canali del calcio sono obiettivi farmacologici molto interessanti per il trattamento del dolore, ma le soluzioni odierne sono inadeguate", afferma Antonios Pantazis, professore associato presso il Dipartimento di scienze biomediche e cliniche dell'Università di Linköping, che ha guidato lo studio pubblicato sulla rivista Science Advances.

I ricercatori hanno studiato il meccanismo con cui gli oppioidi riducono l'attività del CaV2.2. È noto da tempo che gli oppioidi rilasciano molecole chiamate proteine G, che si legano direttamente ai canali del calcio e li rendono "riluttanti" ad aprirsi. Ma come avviene?

Nel canale del calcio ci sono quattro cosiddetti sensori di tensione che rilevano gli impulsi nervosi elettrici. Quando la tensione è sufficientemente alta, i sensori di tensione si muovono e aprono il canale, in modo che il calcio possa fluire attraverso. I ricercatori hanno utilizzato minuscole molecole che emettono luce per rilevare come questi sensori di tensione si muovono in risposta ai segnali elettrici. Hanno scoperto che le proteine G influenzano la funzione di specifici sensori di tensione, ma non di altri, rendendoli più "riluttanti" a rilevare segnali elettrici.

"La nostra scoperta indica una parte molto specifica del grande canale del calcio che i farmaci di nuova generazione possono prendere di mira per fornire sollievo dal dolore in modo simile agli oppioidi. Invece di bloccare completamente il canale del calcio, che è un metodo meno raffinato, i farmaci futuri possono essere progettati per mettere a punto l'attività del canale del calcio nella segnalazione del dolore", afferma Antonios Pantazis.

Si spera che i farmaci futuri progettati per influenzare il canale del calcio CaV2.2 possano avere un migliore effetto antidolorifico e meno effetti collaterali.

La ricerca è stata finanziata con il supporto della Knut and Alice Wallenberg Foundation attraverso il Wallenberg Centre for Molecular Medicine presso l'Università di Linköping, la Swedish Brain Foundation, lo Swedish Research Council, il National Institute of General Medical Sciences e il Lions Forskningsfond.

Fonte:
Università di Linköping
Riferimento della rivista:
Nilsson, M., et al. (2024). Regolazione voltaggio-dipendente della proteina G dei canali Ca V 2.2 (tipo N). Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.adp6665.

Traduzione di Filo di Speranza

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...news dalla ricerca

Chemistry graduate student Leah Duong in the lab. (Photo courtesy of Stevan Pecic/Leah Duong)

I ricercatori cercano di progettare un trattamento non oppioide per il dolore cronico

Quasi 600.000 dollari del National Institutes of Health Grant finanziano il progetto docenti-studenti

Faye Yun e Leah Duong, studentesse di chimica medicinale della Cal State Fullerton, stanno studiando la progettazione di farmaci e creando nuovi composti chimici per sviluppare una nuova soluzione non oppioide per il trattamento del dolore cronico.

Il progetto di ricerca, guidato da Stevan Pecic, assistente professore di chimica e biochimica, è finanziato da una sovvenzione di quasi 600.000 dollari da parte del National Institutes of Health.

“Il nostro progetto ha il potenziale per rivoluzionare la gestione del dolore”, ha affermato Pecic.

Secondo il National Institutes of Health, più di 50 milioni di adulti negli Stati Uniti soffrono quotidianamente di dolore cronico e altri 20 milioni di americani riferiscono dolore cronico ad alto impatto. I comuni farmaci per il dolore cronico includono oppioidi e farmaci antinfiammatori come l'ibuprofene.

“Questa ricerca è fondamentale perché il dolore cronico è un problema sanitario significativo in tutto il mondo, che colpisce milioni di persone e spesso porta alla disabilità. L’attuale dipendenza dagli oppioidi per la gestione del dolore è problematica a causa di rischi come la dipendenza”, ha affermato Yun, un laureato della classe 2024 che conseguirà una laurea in biochimica a maggio.

Duong, una studentessa laureata del secondo anno che studia chimica organica, ha riferito che per coloro che soffrono di dolore cronico, i comuni antidolorifici che non creano dipendenza come l’ibuprofene spesso non funzionano e possono portare a effetti collaterali negativi.

"L'obiettivo di questa ricerca è sviluppare un'opzione terapeutica non oppioide sicura ed efficace, sufficientemente potente da trattare il dolore cronico", ha affermato Duong.

I farmaci analgesici più efficaci attualmente utilizzati per trattare il dolore da moderato a grave sono gli oppioidi da prescrizione, come l’ossicodone, ha spiegato Pecic, che in precedenza ha lavorato nella Divisione di Terapia Sperimentale presso il Columbia University Medical Center.

“L’uso prolungato di oppioidi alla fine porterà alla tolleranza, alla dipendenza fisica, alla dipendenza e persino alla morte”, ha affermato.

Un nuovo promettente trattamento non oppioide

Pecic e il suo team di studenti ricercatori stanno sviluppando piccole molecole che inibiscono contemporaneamente due enzimi, chiamati epossido idrolasi solubile e ammide idrolasi degli acidi grassi, che sono coinvolti nei processi di dolore e infiammazione.

"Questa promettente strategia terapeutica rappresenta un'opportunità per risolvere i problemi legati alle terapie esistenti con una ricerca sulla gestione del dolore completamente nuova e non basata sugli oppioidi", ha affermato Pecic.

“Utilizzando la moderna chimica medicinale e tecniche e strumenti sostenibili, miriamo a dimostrare che i nostri farmaci inibiscono efficacemente entrambi gli enzimi coinvolti nel dolore e nell’infiammazione”.

 

L’ultima ricerca di Pecic continua il suo primo progetto di sovvenzione NIH da 426.000 dollari. Questo studio, condotto dal 2020 al 23, ha dimostrato che l’inibizione simultanea di entrambi gli enzimi allevierebbe il dolore.

Pecic e i suoi studenti stanno collaborando con Bruce D. Hammock, professore ed esperto di entomologia e chimica presso l'UC Davis, e Ram Kandasamy presso Cal State East Bay. Kandasamy è un farmacologo comportamentale e co-investigatore della nuova sovvenzione NIH.

Opportunità pratiche nella progettazione di farmaci

All’interno del laboratorio di Pecic a Dan Black Hall, gli studenti stanno lavorando su tutti gli aspetti del progetto, inclusa la progettazione e la sintesi di questi farmaci originali, lo studio di come questi farmaci interagiscono con il corpo, la previsione delle proprietà dei farmaci e la misurazione delle attività enzimatiche.

Gli studenti vengono formati per lavorare su sofisticati strumenti di chimica farmaceutica e apprendere tecniche di chimica farmaceutica parte integrante di progetti di ricerca accademica di livello dottorato e di quelli utilizzati nelle industrie farmaceutiche e biotecnologiche.

"Queste esperienze in laboratorio e alle conferenze aiuteranno gli studenti a perseguire una carriera nelle scienze biomediche indipendentemente dalla loro intenzione di perseguire una carriera nel mondo accademico o nel mondo del lavoro", ha detto Pecic.

A marzo gli studenti presenteranno le loro ricerche al convegno dell'American Chemical Society a New Orleans e alla Conferenza nazionale sulla ricerca universitaria a Long Beach ad aprile. Duong e Yun hanno anche presentato i loro progetti al simposio sulla biotecnologia della California State University a Santa Clara il mese scorso.

Duong, nata e cresciuta in Vietnam, ha conseguito una laurea in chimica presso la CSUF nel 2023 e pianifica una carriera come scienziata terapeutica per sviluppare nuovi farmaci.

"Essere in grado di fare questa ricerca con il dottor Pecic e avere l'opportunità di sviluppare tutte le competenze pratiche che ho imparato farà la differenza quando farò domanda per un lavoro sul campo", ha condiviso.

Yun, una studentessa trasferita dal Chaffey College di Rancho Cucamonga e studiosa del programma U-RISE dell'università per preparare gli studenti alle carriere nelle scienze biomediche, ha presentato domanda per i programmi di dottorato in chimica per l'autunno.

Il suo obiettivo professionale è diventare ricercatrice nel campo della biologia chimica, con particolare attenzione allo sviluppo di farmaci.

"Dato il mio background e le mie esperienze, sono profondamente impegnata a far avanzare il campo della chimica medicinale, in particolare nello sviluppo di nuove soluzioni terapeutiche per problemi sanitari critici come il dolore cronico", ha affermato Yun.

Traduzione di Filo di Speranza

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...partecipa anche tu alla ricerca di Isal

 

 

A nome della Fondazione ISAL, vi invitiamo a diffondere la possibilità di partecipare ad una ricerca che prende in considerazione i bisogni insoddisfatti all'interno dell'ambito sanitario, delle persone con dolore cronico.

La ricerca è promossa dalla fondazione Isal in collaborazione con Università di Firenze e Centro Studi e Ricerca Synthesis, approvata dal Comitato Etico dell’Università di Firenze.

E' stato selezionato un duplice obiettivo:

- indagare quali siano i bisogni delle persone con dolore cronico attualmente insoddisfatti dal sistema di cura;

- costruire un questionario che consenta di rilevare i bisogni insoddisfatti nelle persone con dolore cronico, in modo da ottenere uno strumento capace di fornire alla singola persona risposte più efficaci nella soluzione di specifiche problematiche (ad esempio: fornire informazioni specifiche sul controllo dei sintomi, dare un supporto psicologico, promuovere servizi entro il sistema sanitario) e individuare soggetti con livelli particolarmente alti di bisogni per intervenire precocemente e in modo mirato.

Come partecipare: cliccare sul link sottostante e, dopo aver dato il proprio consenso informato alla partecipazione, rispondere alle domande dei questionari.

https://forms.gle/8fcTMoAsUDvzka1q6

Il tempo di compilazione è di circa 15 minuti, per maggiori informazioni sul progetto di ricerca potete contattare il Dott. Michael Tenti (michael.tenti@fondazioneisal.it) coordinatore del progetto.

Ringraziandovi anticipatamente per la vostra disponibilità e il vostro supporto, nella speranza di coinvolgere il maggior numero di persone, vi auguro una buona giornata.

Elena Pellanda

Presidente Filo di Speranza