...capire le mutazioni per creare nuovi farmaci

(immagine dal web)

“Le mutazioni nelle persone che non possono sudare o provare dolore possono suggerire bersagli farmacologici per il dolore cronico

Pubblicato: 26 aprile 2022

Scritto da: Ruairi J Mackenzie

Uno studio che ha esaminato le mutazioni genetiche in persone con una condizione rara che impedisce loro di sudare o provare dolore potrebbe indicare la strada verso l'identificazione di nuovi bersagli farmacologici per le persone che soffrono di dolore cronico.

Dolore cronico e crisi degli oppioidi

Il dolore cronico colpisce 50 milioni di adulti negli Stati Uniti e gli sforzi per gestire la crisi hanno avuto conseguenze disastrose. La crisi degli oppioidi, che affligge gli Stati Uniti da oltre due decenni, è iniziata con la commercializzazione di farmaci antidolorifici oppioidi che creano dipendenza, commercializzati però come non addictive. I medici, nel tentativo di aiutare i loro pazienti colpiti da dolore crocnico, hanno prescritto con entusiasmo questi farmaci, portando a un'epidemia di dipendenza che ha portato la Purdue Pharma, che sapeva che il loro farmaco oppioide OxyContin creava dipendenza ma fingeva il contrario nel suo marketing, con una multa di $ 365 milioni. Sono assolutamente necessari nuovi composti che non creano dipendenza per trattare il dolore. "Il dolore cronico è un problema di salute pubblica globale", ha detto a Technology Networks Deborah Schechtman, assistente professore all'Università di San Paolo e autrice senior dello studio.

Una condizione incredibilmente rara

Schechtman e il suo team hanno esaminato i dati genetici di 231 pazienti con una condizione estremamente rara nota come insensibilità congenita al dolore con anidrosi (CIPA). Circa 1 persona su 125 milioni è affetta da CIPA, che provoca una perdita di algesia (la capacità di provare dolore), l'incapacità di sudare e può anche produrre sintomi più ampi come ritardo dello sviluppo e disabilità intellettiva.

La CIPA è causata da mutazioni in un gene chiamato NTRK1, che codifica per un importante recettore nel cervello, il recettore della tropomiosina chinasi A (TrkA). Il TrkA è attivato da una molecola chiamata fattore di crescita nervoso (NGF), che, durante lo sviluppo del cervello, porta alla formazione di neuroni sensibili al dolore.

Nel cervello maturo, la segnalazione di NGF e TrkA contribuisce all'infiammazione e al dolore ai nervi. L'impatto della CIPA su questo percorso ha reso i dati genetici dei pazienti un obiettivo ovvio per il gruppo. “Le mutazioni in TrkA possono abolire completamente la segnalazione dell'NGF e i pazienti con queste mutazioni non sentono dolore. Imparare come le diverse mutazioni influiscono sulle vie di segnalazione del dolore può aiutare a identificare nuovi bersagli e sviluppare nuovi farmaci", ha spiegato Schectman.

Precedenti studi sui topi che hanno cercato di smorzare ampiamente la segnalazione attraverso le barriere TrKA o NGF, Schechtman afferma: "L'abolizione [...] della segnalazione dell'NGF può influenzare il rimodellamento neuronale, producendo effetti collaterali indesiderati. L'identificazione specifica di percorsi mediati da NGF che portano al dolore e non influenzano il rimodellamento neuronale e inibiscono questi percorsi può ridurre gli effetti collaterali.

Mutazioni di mappatura

Per esaminare le mutazioni esatte che potrebbero essere responsabili dell'arresto del dolore, il team ha mappato i dati genetici dei pazienti CIPA su un modello 3D simulato di TrkA. Il team ha identificato un totale di 467 mutazioni nel gene NTRK1. Hanno notato che molte di queste mutazioni colpivano una regione chiamata dominio della chinasi, che svolge un ruolo nell'accelerare le reazioni chimiche che coinvolgono il recettore.

Sulla base di prove precedenti, Schechtman e il team sapevano che un enzima chiamato fosfolipasi gamma (PLCγ) potrebbe svolgere un ruolo nella segnalazione del dolore da TrkA. Hanno notato che molte delle mutazioni nei pazienti con CIPA hanno interrotto il legame tra il dominio della chinasi di TrkA e il PLCγ.

Le imitazioni interrompono un percorso del dolore

Il team ha deciso di impiegare qualche sotterfugio per eseguire la propria interruzione del percorso del dolore. Hanno creato un mimic che potrebbe indurre PLCγ a legarsi con esso invece di TrkA, riducendo la quantità di segnale del dolore attraverso questa molecola.

I ricercatori hanno mostrato che la loro molecola esca, TAT-pQYP, funzionava come previsto nelle cellule renali embrionali umane e poi hanno dimostrato che i topi a cui è stata iniettata la molecola hanno mostrato una ridotta sensibilità al dolore infiammatorio.

Gli autori sono cauti riguardo alle loro scoperte: i percorsi analizzati sono complessi e spesso possono avere molti ruoli in diversi processi biochimici che possono causare effetti collaterali inaspettati. Ma Schechtman è chiaro sulla necessità di continuare tale ricerca per trovare soluzioni per chi soffre di dolore cronico. “Circa il 50% di questi pazienti è refrattario a tutti i farmaci disponibili. Comprendere di più sui percorsi del dolore può aiutare a identificare nuovi bersagli e a sviluppare nuovi farmaci terapeutici", ha concluso.

Reference: Moraes BC, Ribeiro-Filho HV, Roldão AP et al. Structural analysis of TrkA mutations in patients with congenital insensitivity to pain reveals PLCγ as an analgesic drug target. Sci. Signal. 2022; 15. doi: 10.1126/scisignal.abm6046

Traduzione di Filo di Speranza

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